多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種好發(fā)于中老年人的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，以骨髓克隆性漿細胞異常增殖，血液或尿液單克隆蛋白增加以及相關(guān)器官損傷為特征，其起病隱匿，癥狀表現(xiàn)復(fù)雜且無特異性，多數(shù)預(yù)后較差，臨床對于此病仍缺乏有效的治療手段。有研究報道，2006-2016年中國的 MM 發(fā)病率顯著增加^[1]，意味著我們在MM的診斷及治療上面臨著愈發(fā)嚴峻的考驗。

目前研究認為白介素（IL-6）是惡性骨髓瘤細胞增殖的關(guān)鍵因子，其參與骨髓瘤的生存與發(fā)展，臨床上也通常檢測IL-6用于MM的治療監(jiān)測，讓我們來好好認識一下今天的主角——IL-6。

IL-6與多發(fā)性骨髓瘤

IL-6是一種多效性炎性因子，是由活化的免疫和基質(zhì)細胞分泌的一種小分子蛋白質(zhì)。IL-6 參與MM多種發(fā)病機制，可通過 MM 細胞中的Ras/Raf/MAPK 和 PI3K/AKT 途徑促進MM細胞增殖并抑制凋亡，通過 JAK2/STAT3 軸誘導破骨細胞生成等^[2-3]。

IL-6在MM細胞中的信號通路

IL-6作為骨髓瘤細胞最關(guān)鍵的增生和存活因子，那么臨床治療MM患者中IL-6的變化自然與病情發(fā)展和預(yù)后評估息息相關(guān)，接下來我們盤點一下IL-6具體的治療監(jiān)測意義。

IL-6的監(jiān)測意義

腫瘤DS分期

多發(fā)性骨髓瘤的分期主要有兩個，一個是DS分期，一個是ISS分期。Durie-Salmon分期主要反映腫瘤負荷與臨床進程。MM的治療和疾病的分期與分型密切相關(guān)，臨床根據(jù)疾病不同的分期，從而評估患者的疾病狀態(tài)，為患者提供個體化的治療方案。研究表明隨著MM患者腫瘤分期的升高，患者血清中 IL-6 的水平亦顯著升高[4]，與侯一立等[5]研究結(jié)果一致，根據(jù)IL-6水平可以評估患者的DS分期，為臨床更好地輔助診斷。

早期預(yù)測 AKI

MM腎功能損傷較為常見，急性腎損傷（AKI）的發(fā)生給患者及家屬帶來嚴重的經(jīng)濟負擔，影響患者預(yù)后，導致MM患者出現(xiàn) AKI 的主要原因是異常分泌的蛋白阻塞腎小管，導致急性腎小管壞死。并不是所有患者均出現(xiàn)AKI，但是不少患者以 AKI 起病[6-8]。AKI 的發(fā)生導致MM病情預(yù)后差，早期預(yù)測 AKI，給予積極干預(yù)措施，有可能有助于阻止 AKI 的發(fā)生。在一項多發(fā)性骨髓瘤患者急性腎功能衰竭的危險因素的 Logistics 回歸分析中，表明IL-6是患者出現(xiàn) AKI 的獨立風險因素[9]，與患者的腎功能損傷密切相關(guān)。

監(jiān)測CAR-T治療的CRS風險

靶向BCMA的CAR-T是近年來多發(fā)性骨髓瘤的治療熱點之一，這種新型的治療手段改變了既往依靠化療藥物和自體移植這一系列的治療路徑，為眾多腫瘤患者帶來了新的希望，尤其是血液腫瘤患者，部分患者甚至有完全痊愈的可能，但是CAR-T治療也存在一定挑戰(zhàn)，其中最常見的毒副作用就是細胞因子釋放綜合征（CRS），在《流式細胞術(shù)在嵌合抗原受體-T細胞免疫治療相關(guān)檢驗中的應(yīng)用專家共識》[10]中也建議：CAR-T細胞免疫治療后進行IL-6檢測，對于評價CRS等副作用有重要的輔助診斷價值，同時對于預(yù)測CAR-T細胞免疫治療療效有輔助參考價值。

評估患者的生存期

一項回顧性分析骨髓瘤患者的生存時間與診斷時血清IL-6水平的關(guān)系，表明初始IL-6水平高的骨髓瘤患者生存時間明顯縮短，在診斷時IL-6水平低于7pg/mL的患者和IL-6水平高于或等于7pg/mL的患者的生存時間差異非常顯著。前者的50%生存率為53.7個月，而后者高IL-6水平患者的50%生存率僅為2.7個月[11]。

評估骨損情況

骨質(zhì)破壞是MM的最常見的并發(fā)癥之一,大約 1/3~2/3 的MM患者在診斷時就存在骨質(zhì)的破壞,80%的患者有影像學的異常，嚴重地影響MM患者的生存時間和生活質(zhì)量。骨質(zhì)破壞的共同特點主要是涉及到骨吸收與骨形成細胞生物學過程的偶聯(lián)(coupling)出現(xiàn)缺陷，成骨細胞與破骨細胞活性之間平衡失調(diào)所導致的。IL-6 可活化破骨細胞，引起溶骨性骨質(zhì)破壞，有研究認為細胞因子的異常是MM患者骨質(zhì)破壞的主要原因，其中IL-6的水平與MM骨損程度密切相關(guān)，隨著骨損程度的加深，IL-6水平有升高的趨勢[12]。

感染診斷與嚴重程度評估

MM患者由于惡性漿細胞侵犯骨髓，導致正常的骨髓細胞不能進行分化、發(fā)育、成熟，所以患者的細胞及體液免疫功能低下，大部分新診斷MM患者會在有效治療獲益之前過早死亡，主要原因就是感染并發(fā)癥，同時化療是MM患者的主要治療手段，受化療影響，尤其是激素的應(yīng)用，患者的免疫功能明顯降低，機體黏膜可能出現(xiàn)損傷，影響免疫屏障作用，為病原菌的入侵創(chuàng)造了條件，使患者極易發(fā)生感染[13]。通過監(jiān)測IL-6水平可以預(yù)測患者是否存在感染及評估嚴重程度[14]。

IL-6 表達水平隨感染嚴重程度加重而升高(P<0.05)

IL-6在 MM 患者化療后合并肺部感染具有較高的預(yù)測價值

MM患者IL-6檢測質(zhì)量控制

IL-6是小分子多肽，分子量為19-28kDa，通常情況下以單體的形式存在。在正常情況下，IL-6在體內(nèi)的含量微乎其微，所以一般采用靈敏度與特異性較高的化學發(fā)光法進行檢測。MM患者由于惡性漿細胞過度增生，導致患者體內(nèi)產(chǎn)生大量的單克隆免疫球蛋白（M蛋白），從而使血液呈現(xiàn)高凝、高黏狀態(tài)，在采集樣本進行檢測時，當血清狀態(tài)異常（膠凍狀），一般需要改變常規(guī)處理方法后才能分離出血清，如以4000r/min，15min 離心獲得血清，但是為了避免血清無法順利分離而需二次采血，導致錯過關(guān)鍵時間點，從而造成醫(yī)、患、護、檢 4 方的困擾，比較建議采用肝素鋰抗凝管、EDTA-K抗凝管為IL-6檢測的最佳采血管，以獲得更準確的檢測結(jié)果，輔助臨床診斷[15]。PANICKER[16]等認為抗凝物質(zhì)肝素鋰中含有的內(nèi)毒素可以誘導某些細胞因子的合成，且此過程呈時間依賴性，標本久置可能導致IL-6檢測結(jié)果升高，但是相關(guān)的臨床研究還比較少，目前還有待商榷。

國賽IL-6、多發(fā)性骨髓瘤游離輕鏈檢測方案

國賽IL-6檢測方案目前擁有單人份POCT與全自動高通量化學發(fā)光平臺，全面滿足不同層級的臨床終端客戶需求，單人份試劑條無開瓶有效期限制，有效避免試劑浪費，且可以杜絕交叉污染，支持全血、血清和血漿樣本，適用于等級醫(yī)院門急診及基層醫(yī)院，同時最少僅需35uL樣本量即可完成檢測，更適合新生兒、兒童等采血困難患者使用。全自動化學發(fā)光免疫測定儀ELLUME-A可實現(xiàn)高通量200T/H檢測速度，線性范圍寬、重復(fù)性好、檢測結(jié)果與進口品牌一致性高，適用于大型醫(yī)院的高通量應(yīng)用場景，全方位提升實驗室的檢驗質(zhì)量和工作效率。

另外，國賽在特定蛋白檢測平臺推出的游離輕鏈檢測是目前國產(chǎn)唯一的免疫散射比濁法產(chǎn)品。目前國際骨髓瘤工作組 （IMWG）、中國MM指南、中國淀粉樣變性診斷和治療指南等均推薦血清游離輕鏈（sFLC）檢測用于多發(fā)性骨髓瘤的診斷、治療監(jiān)測及預(yù)后評估等。國賽sFLC +IL-6為多發(fā)性骨髓瘤檢測提供更豐富的解決方案。