引用

可以說尿蛋白，是咱們檢驗(yàn)科最熟悉不過的常規(guī)檢測(cè)之一，誰(shuí)能想到居然還有人差點(diǎn)栽在了這上。今天這個(gè)案例，就是患者在連續(xù)10個(gè)月的尿蛋白陽(yáng)性之后，才確診腎淀粉樣變性。分享出來提醒大家，千萬(wàn)別被常規(guī)檢測(cè)“殺熟”，畢竟越熟悉反而越容易被忽視，一定要始終保持高靈敏，不放過任何一點(diǎn)異樣。

 01 
病例呈現(xiàn)

患者，男，57歲，乏力1年，尿蛋白陽(yáng)性10月余。

現(xiàn)病史：患者1年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)全身乏力，食欲缺乏，容易出虛汗，下肢發(fā)涼。曾就診檢查尿常規(guī)顯示尿蛋白（+），后未予以治療。10個(gè)月前體檢發(fā)現(xiàn)尿蛋白（++），尿微量白蛋白444mg/L，未予以重視及診治。2022年3月開始腹瀉，每天2~5次，初為稀便，后為黃色水樣便，無(wú)里急后重。腹部CT：左側(cè)腎上腺多發(fā)占位；雙側(cè)腎上腺增生，左腎微小囊腫，建議隨診。2022年7月，自覺全身乏力加重，伴消瘦，再次查尿蛋白（++），尿微量白蛋白958mg/L，24小時(shí)尿蛋白2.922g。同時(shí)行腎穿刺，根據(jù)結(jié)果，診斷為腎淀粉樣變性。近3個(gè)月體重下降約10kg。

查體：體溫36.5℃，脈搏100次/分，呼吸18次/分，血壓110/90mmHg，患者發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)良好，神志及言語(yǔ)清楚，查體合作。皮膚、黏膜無(wú)蒼白，鞏膜無(wú)黃染。全身皮膚黏膜無(wú)皮疹、黃染、出血點(diǎn)。無(wú)肝掌及蜘蛛痣。胸壁可見毛細(xì)血管擴(kuò)張，全身多處皮下脂肪瘤，無(wú)水腫。淺表淋巴結(jié)未及腫大。頸靜脈無(wú)怒張，肝頸靜脈回流征陰性。胸廓正常，呼吸運(yùn)動(dòng)正常，雙肺呼吸音清。心前區(qū)無(wú)隆起，心尖搏動(dòng)正常，無(wú)雜音及心包摩擦音。腹平軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及腫大。脊柱四肢檢查未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)生理反射存在，病理反射未引出。

相關(guān)實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)或其他檢查：

1/一般實(shí)驗(yàn)室檢查

（1）血常規(guī)：無(wú)明顯異常，白細(xì)胞分類未見異常。

（2）血清蛋白電泳及免疫固定電泳：陰性。

（3）血清游離輕鏈（FLC）：FLCκ 238mg/L，F(xiàn)LCλ 30.6mg/L，κ/λ 7.78。

（4）尿免疫固定電泳：可見M成分κ輕鏈。

（5）尿κ輕鏈：1365mg/24h。

（6）24小時(shí)尿微量白蛋白：860mg/24h。

（7）血清β2微球蛋白2.63mg/L，B型鈉尿肽（BNP）1022pg/ml，心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cTNI）0.05ng/ml，堿性磷酸酶219U/L。

（8）腫瘤標(biāo)志物：陰性。

2/骨髓相關(guān)檢查

（1）骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)：漿細(xì)胞占12%，均為幼稚漿細(xì)胞。

（2）骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果：克隆性漿細(xì)胞占有核細(xì)胞的2.1%，表達(dá)CD38、CD56、CD138、CD269（占異常細(xì)胞的90.6%），cκ，部分表達(dá)CD117，不表達(dá)CD19。

（3）骨髓熒光原位雜交（FISH）：IGH-CCNDI基因位點(diǎn)融合陽(yáng)性，1q21擴(kuò)增，TP53、IGH-FGFR3、IGH-MAF均陰性。

（4）骨髓染色體：46，XY。

3/腎穿刺

（1）光鏡：腎小球系膜區(qū)有粉染均質(zhì)無(wú)結(jié)構(gòu)物質(zhì)沉積，腎小球基底膜節(jié)段性睫毛樣變化，未見新月體形成，腎小動(dòng)脈管壁增厚，可見粉染蛋白樣物質(zhì)沉積，管腔狹窄。

（2）免疫熒光：熒光下IgM（1+），IgA、IgG、C3、C1q、Fib、Alb均（-）。免疫組化：κ弱陽(yáng)性（淀粉祥沉積區(qū)），λ陰性。特殊染色剛果紅染色陽(yáng)性。

（3）電鏡：系膜區(qū)和基底膜區(qū)可見纖維樣無(wú)結(jié)構(gòu)物質(zhì)沉積，直徑8~10nm。

（4）病理診斷：符合淀粉祥變性腎?。I小球及小動(dòng)脈可見淀粉祥物質(zhì)沉積）。

4/其他檢查

（1）骨骼評(píng)估：頭顱平片可見穿鑿樣骨質(zhì)破壞；椎體磁共振可見多發(fā)椎體及附件異常信號(hào)。

（2）心電圖：竇性心律，肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓，胸導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良。

（3）心臟超聲：左心室及室間隔增厚，室間隔16.4mm，射血分?jǐn)?shù) 62.5%。

（4）腹部超聲：肝實(shí)質(zhì)回聲明顯增強(qiáng)伴粗糙，膽囊壁厚，膽囊結(jié)石。

 02 
診斷

1、初步診斷

多發(fā)性骨髓瘤（輕鏈κ型），繼發(fā)腎淀粉樣變性、心臟淀粉樣變性。

2、診斷依據(jù)

（1）病史：患者為老年男性，慢性病程，患者1年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)全身乏力、食欲缺乏，容易出虛汗，下肢發(fā)涼，伴尿中泡沫增多，多次查尿常規(guī)顯示尿蛋白（+~++），尿微量白蛋白陽(yáng)性。

（2）患者尿M蛋白：免疫固定電泳（IFE），κ輕鏈陽(yáng)性，尿κ輕鏈1365mg/24h。骨髓穿刺，幼稚漿細(xì)胞占12%，流式細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為克隆性漿細(xì)胞。血清游離輕鏈：κ 238mg/L，λ 30.6mg/L，比值7.78。全身骨骼評(píng)估可見溶骨性骨質(zhì)破壞。滿足多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)。

（3）患者24小時(shí)尿白蛋白>500mg。腎穿刺活檢：剛果紅染色陽(yáng)性，電鏡可見系膜區(qū)和基底膜區(qū)纖維樣無(wú)結(jié)構(gòu)物質(zhì)沉積，直徑8~10nm。免疫熒光示淀粉樣變區(qū)κ輕鏈限制性表達(dá)。符合腎臟淀粉樣變性改變。

（4）患者既往無(wú)高血壓及冠心病病史，BNP、cTNI升高，心電圖提示肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓，胸前導(dǎo)聯(lián)R波遞增不良，心臟超聲示左心室及室間隔肥厚（>12mm），可符合心臟淀粉樣變性器官受累標(biāo)準(zhǔn)，由于未完善心臟增強(qiáng)磁共振及心臟活檢，擬診心臟淀粉樣變性。

3、鑒別診斷

（1）糖尿病腎?。汉冒l(fā)于中老年人，患糖尿病數(shù)年才會(huì)出現(xiàn)腎損害，最初呈現(xiàn)白蛋白尿，以后逐漸進(jìn)展為大量蛋白尿，出現(xiàn)腎病綜合征時(shí)糖尿病病程已達(dá)10年以上，此后病情進(jìn)展更快，3~5年即進(jìn)入尿毒癥期。本病典型病理表現(xiàn)為結(jié)節(jié)性或彌漫性腎小球硬化。由于出現(xiàn)腎病綜合征前患者已有10多年糖尿病史，故此腎病不易誤診、漏診。該患者與此不符，可除外。

（2）意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥：本病血清或尿液中可出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白或輕鏈，但M蛋白僅輕度升高，小于骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)。骨髓中漿細(xì)胞<10%，一般無(wú)骨質(zhì)破壞等臨床表現(xiàn)，該患者與此不符，可除外。

（3）反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥：多有原發(fā)疾病，如病毒感染、結(jié)締組織病、惡性腫瘤等；骨髓中漿細(xì)胞<10%，且為成熟型；無(wú)骨骼損害，可伴有免疫球蛋白升高，但呈多克隆性。該患者與此不符，可除外。

4、最終診斷

多發(fā)性骨髓瘤（輕鏈κ型）、腎淀粉樣變性、心臟淀粉樣變性、高脂血癥、脂肪肝、腎上腺皮質(zhì)腺瘤。

 03 
治療

針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的化療，盡快達(dá)到高質(zhì)量、長(zhǎng)期的血液學(xué)緩解，以獲得器官緩解，器官緩解往往在血液學(xué)緩解的3~12個(gè)月后。

 04 
討論

本例患者以尿蛋白陽(yáng)性為主要臨床表現(xiàn)，在后續(xù)檢查中通過腎穿刺發(fā)現(xiàn)淀粉樣變性，進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)患者滿足多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)，最終診斷為骨髓瘤繼發(fā)輕鏈型淀粉樣變性，累及腎臟、心臟。患者的骨髓瘤類型是輕鏈型，該型骨髓瘤對(duì)腎臟損害比較大，可引起管型腎病或淀粉樣物質(zhì)沉積造成相應(yīng)器官組織功能異常?；颊咴缙诒憩F(xiàn)為尿微量白蛋白升高，腎功能正常，血清免疫固定電泳M蛋白陰性，這時(shí)容易漏診;但是患者的尿液免疫固定電泳出現(xiàn)M蛋白陽(yáng)性，為輕鏈型，可以幫助診斷，而且血清的游離輕鏈檢測(cè)出現(xiàn)了異常表現(xiàn)，也是確診的有利證據(jù)。同時(shí)骨髓穿刺的結(jié)果也進(jìn)一步支持了多發(fā)性骨髓瘤和淀粉樣變性的診斷。腎穿刺的特殊染色剛果紅染色陽(yáng)性及免疫組化證實(shí)淀粉樣物質(zhì)為輕鏈，是輕鏈型腎淀粉樣變性的有力依據(jù)，鑒于以上情況，當(dāng)尿液檢測(cè)蛋白陽(yáng)性時(shí)，務(wù)必重視，除考慮常規(guī)泌尿系統(tǒng)疾病外，也應(yīng)加入更多疾病的考慮，如單克隆丙種球蛋白病，此時(shí)可優(yōu)先進(jìn)行血和尿的M蛋白鑒定及游離輕鏈檢測(cè)等無(wú)創(chuàng)檢查。

免疫球蛋白游離輕鏈（free light chain，F(xiàn)LC）最初是150年前由Henry Bence-Jones醫(yī)師從骨髓瘤患者的尿液中發(fā)現(xiàn)的，被定義為本周蛋白，它是一種重要的腫瘤標(biāo)志物。它來源于單克隆惡變漿細(xì)胞無(wú)節(jié)制的大量增生，為勻質(zhì)的κ或λ免疫球蛋白分子。FLC出現(xiàn)在許多惡性漿細(xì)胞瘤患者的血清和尿液中，包括多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性、原發(fā)性巨球蛋白血癥、輕鏈沉積病等。蛋白電泳和免疫固定電泳可檢測(cè)尿中的FLC（本周蛋白），尿電泳比血清電泳對(duì)FLC的檢測(cè)要敏感，但由于尿液FLC的濃度很大程度受腎小管重吸收能力的影響，不能精確地反映患者的疾病狀況。隨著腫瘤組織體積的增大，F(xiàn)LC產(chǎn)量增多，血清中FLC的濃度超過正常范圍。相比之下，排泄至尿中的FLC的量，在近端腎小管的重吸收能力飽和之前只有小幅度增長(zhǎng)。超過了腎小管的吸收能力后，大量的FLC排泄于尿中。只有這時(shí)，才會(huì)比較容易從輕鏈型多發(fā)性骨髓瘤患者尿中檢測(cè)到FLC。所以說尿中的FLC的含量更取決于腎功能，而不是直接由腫瘤負(fù)荷決定。而血清中的濃度受腎損害的影響小，所以其比尿檢測(cè)更精確地反映腫瘤組織產(chǎn)生的FLC的量。

國(guó)賽的游離輕鏈檢測(cè)方案

國(guó)賽游離kappa輕鏈（κ-FLC）測(cè)定試劑盒（免疫散射比濁法）和游離lambda輕鏈（λ-FLC）測(cè)定試劑盒（免疫散射比濁法）是目前國(guó)產(chǎn)首家免疫散射比濁法的產(chǎn)品，具有靈敏度高，檢測(cè)范圍寬，高值樣本自動(dòng)稀釋重測(cè)，抗原過剩自動(dòng)檢測(cè)等優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)，并且公司配套檢測(cè)項(xiàng)目齊全（免疫球蛋白、尿輕鏈、尿蛋白等），為實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)提供更豐富的解決方案。

（轉(zhuǎn)載：MIR醫(yī)學(xué)儀器與試劑 | 投稿人：歐姆）