在過(guò)去的幾十年里，白細(xì)胞介素6（IL-6）因其在人體內(nèi)的多效性，引起了免疫學(xué)家和分子病理學(xué)家的關(guān)注。IL-6主要作用是參與免疫調(diào)節(jié)、造血和炎癥過(guò)程。IL-6的過(guò)表達(dá)或調(diào)控可擾亂人體多器官系統(tǒng)的正常功能，如圖1所示。

圖1. 人白細(xì)胞介素6 (IL-6)的多效性

注釋：黑色表示正常生理功能，紅色表示功能受損。CRF促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子, TNF腫瘤壞死因子, LPL脂蛋白脂肪酶, GCC糖皮質(zhì)激素, ACTH促腎上腺皮質(zhì)激素。

IL-6的分子與表達(dá)：

IL-6屬于糖蛋白家族，由于細(xì)胞特異性翻譯后的修飾不同，分子量大小從26到30 kDa不等。人IL-6中有212個(gè)氨基酸，與小鼠/大鼠中產(chǎn)生的對(duì)應(yīng)氨基酸有65%的結(jié)構(gòu)同源性。

IL-6具有一個(gè)含有四個(gè)α螺旋的三級(jí)結(jié)構(gòu)，一個(gè)末端為-COOH的螺旋結(jié)構(gòu)參與受體結(jié)合。當(dāng)受到特定的誘導(dǎo)物刺激時(shí)，IL-6由多種細(xì)胞分泌，如角質(zhì)形成細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和骨細(xì)胞；不過(guò)，組成性表達(dá)會(huì)觸發(fā)腫瘤的形成。

IL-6通過(guò)與IL-6受體(IL-6R)結(jié)合來(lái)建立細(xì)胞通信。IL-6R是一個(gè)完整的膜蛋白，擁有一個(gè)90個(gè)氨基酸的保守區(qū)域，屬于免疫球蛋白表基因家族。IL-6R結(jié)構(gòu)包含兩個(gè)抗平行纖維連接蛋白III型結(jié)構(gòu)域，每個(gè)結(jié)構(gòu)域包含7個(gè)β折疊，在兩個(gè)結(jié)構(gòu)域之間，有一個(gè)傾斜，IL-6結(jié)合并啟動(dòng)細(xì)胞反應(yīng)級(jí)聯(lián)。一旦IL-6進(jìn)入IL-6R的結(jié)合袋，另一個(gè)130kda的蛋白，稱為gp130，作為信號(hào)轉(zhuǎn)換器，促進(jìn)形成高親和力的細(xì)胞外受體結(jié)合位點(diǎn)。IL-6與血清可溶性IL-6R的相互作用也受到血清可溶性gp-130的促進(jìn)，gp-130在血清中也產(chǎn)生負(fù)反饋。

在組織/細(xì)胞受傷、慢性感染、燒傷或內(nèi)部損傷后，IL-6通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)釋放的一組激素引起免疫反應(yīng)。神經(jīng)細(xì)胞中IL-6的分泌是由IL-1和腫瘤壞死因子(TNF)啟動(dòng)的。在這里，它作為一種自分泌生長(zhǎng)因子，并與IL-1協(xié)同誘導(dǎo)激素的釋放，包括促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)（圖1）。神經(jīng)內(nèi)分泌途徑是由CRF積極反饋的。如果感染，ACTH與IL-6協(xié)同作用于腎上腺，開(kāi)始產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素(GCC)。因此，在IL-6和糖皮質(zhì)激素的刺激下，肝細(xì)胞開(kāi)始合成急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，包括C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血清淀粉樣蛋白A（SAA）、調(diào)理素及一些凝血和愈合因子。

疾病中IL-6的升高水平:

1、在嚴(yán)重?zé)齻?，IL-6誘導(dǎo)的循環(huán)CRP水平升高，在膿毒癥中，它增加到100,000 pg/mL (表1)。在膿毒癥休克和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，IL-6激活的磷脂酶A2增強(qiáng)了炎癥相關(guān)活性。

2、阿爾茨海默病(AD)中受損的神經(jīng)元過(guò)度產(chǎn)生IL-6，與IL-1結(jié)合，激活α2巨球蛋白(α2- M)。α2-M抑制淀粉樣前體的翻譯后修飾，并觸發(fā)老年斑中致病性β4淀粉樣蛋白的沉積。β4淀粉樣蛋白與AD相關(guān)的癡呆有關(guān)(圖1，紅色線途徑)。表1顯示AD患者IL-6異常高水平。

表1. 不同病理狀態(tài)下IL-6水平

 3、 在造血過(guò)程中，IL-6作為一種自分泌生長(zhǎng)因子存在于脾臟和骨髓、巨核細(xì)胞、髓系細(xì)胞、漿細(xì)胞瘤和骨髓瘤細(xì)胞的多能干細(xì)胞上。其生長(zhǎng)刺激活動(dòng)的功能障礙導(dǎo)致骨髓中腫瘤細(xì)胞異常腫塊的形成。IL-6致病性的促進(jìn)免疫細(xì)胞中淋巴瘤異常生長(zhǎng)和形成的誘導(dǎo)物有Epstein Barr轉(zhuǎn)化B細(xì)胞、OKT3和OKT4單克隆抗體(在心臟移植患者中)、DNA和核小體，它們參與非霍奇金淋巴瘤、移植后淋巴增殖性疾病(PTLD)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。血漿細(xì)胞惡變患者血清中異常高水平的IL-6與晚期多發(fā)性骨髓瘤有關(guān)。上述疾病的預(yù)后值在5-11,020 pg/mL范圍內(nèi)。

4、由血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)產(chǎn)生的IL-6參與維持心臟收縮活動(dòng)，它在血管平滑肌細(xì)胞中的過(guò)量產(chǎn)生導(dǎo)致一氧化氮通路的激活，從而延長(zhǎng)血管舒張期。心臟組織供血不足會(huì)導(dǎo)致心肌梗死。心室平滑肌細(xì)胞中IL-6的結(jié)構(gòu)性表達(dá)也可導(dǎo)致心臟黏液瘤。

5、在骨骼中，成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞在TNF、IL-1或甲狀旁腺激素刺激下產(chǎn)生的IL-6作為促骨素細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)骨代謝。老年女性雌激素水平下降，導(dǎo)致破骨細(xì)胞產(chǎn)生IL-6增加，從而加速骨吸收過(guò)程。IL-6可作為判斷類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者骨質(zhì)疏松嚴(yán)重程度的預(yù)后標(biāo)志物。它還與C反應(yīng)蛋白(CRP)的水平升高有關(guān)，CRP觸發(fā)和輔助患者關(guān)節(jié)內(nèi)炎癥組織的形成。

6、文獻(xiàn)報(bào)道IL-6是乙型肝炎病毒的一個(gè)促進(jìn)因子，它促進(jìn)了肝癌(HC)的進(jìn)展。乙型肝炎病毒感染患者的IL-6水平可作為癌癥易感性的預(yù)后工具。

7、腎臟中受損的系膜細(xì)胞也會(huì)過(guò)度產(chǎn)生IL-6，導(dǎo)致系膜增生性腎小球腎炎。

8、銀屑病患者的角化過(guò)度是由IL-6促進(jìn)的，它有助于炎癥斑塊/病變的形成。

9、TNF/IL-1的過(guò)量產(chǎn)生增加了脂肪組織中IL-6的分泌。在這里，它會(huì)抑制負(fù)責(zé)脂肪代謝的脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性。惡病質(zhì)患者血清IL-6水平可用于LPL活性的評(píng)估。

正常情況下，人體內(nèi)IL-6水平< 7pg /mL。根據(jù)疾病類型和嚴(yán)重程度的不同，它在許多病理?xiàng)l件下會(huì)顯著增加。例如，在慢性膿毒癥時(shí)，它可超過(guò)5000 pg/mL，甚至高達(dá)100,000 pg/mL。上述IL-6的多功能作用表明其定量檢測(cè)在評(píng)估不同病理?xiàng)l件的嚴(yán)重程度方面的重要性，其預(yù)后價(jià)值隨疾病類型和嚴(yán)重程度的不同而不同。國(guó)賽生物單人份化學(xué)發(fā)光IL-6試劑，全血樣本直接檢測(cè)，為臨床提供簡(jiǎn)便、準(zhǔn)備的檢測(cè)方案。

參考文獻(xiàn)

Munezza AK and Mohammad M. Recent Advances in Electrochemical and Optical Biosensors Designed for Detection of Interleukin 6. Sensors 2020, 20, 646.